HIV and the immune system during highly active antiretroviral therapy

Abstract

Het humaan immuundeficiëntie virus (HIV) is de veroorzaker van het verworven immuundeficiëntie syndroom (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS). Een infectie met HIV leidt tot een afname van het aantal CD4 + T cellen. Deze cellen spelen een centrale rol bij de afweer van het lichaam tegen ziekmakende micro-organismen, zoals gisten, schimmels, bacteriën en virussen. De CD4 + T cellen worden wel de helper cellen van het afweer systeem genoemd. Afname van het aantal helper cellen door een HIV infectie maakt het afweersysteem minder effectief en uiteindelijk ontwikkelt zich bij de meeste HIV geïnfecteerde patiënten AIDS. De schadelijke werking die HIV uitoefent op het afweersysteem kan afgeremd worden door behandeling met een combinatie van HIV remmers. Deze geneesmiddelen worden ook wel antiretrovirale geneesmiddelen genoemd. HIV is immers een zogenaamd retrovirus. In de kliniek worden op het ogenblik twee typen antiretrovirale middelen gebruikt, die elk een specifiek enzym van HIV remmen: protease remmers en reverse transcriptase remmers. In dit proefschrift worden onderzoeken beschreven naar het effect van deze combinaties (“cocktails”) van antiretrovirale geneesmiddelen op de replicatie (vermenigvuldiging) van HIV en het naar het herstel van het afweersysteem tijdens zo’n combinatie therapie. De hoofdstukken Als inleiding op dit proefschrift wordt in hoofdstuk 1 een overzicht gegeven van de huidige kennis over de pathogenese van HIV infectie en de effecten van antiretrovirale therapie. Hoofdstuk 2 beschrijft de CHEESE studie. CHEESE staat voor Comparative trial in HIV infected patients Evaluating Efficacy and Safety of saquinavir Enhanced oral formulation and indinavir given as part of a?triple therapy. In deze studie werd de antiretrovirale effectiviteit en de bijwerkingen van twee combinatie therapieën met elkaar vergeleken, te weten een combinatie van saquinavir soft-gelatin-capsules (SGC) + zidovudine (AZT) + lamivudine (3TC) versus een combinatie van indinavir + AZT + 3TC (de standaard therapie toen de studie werd gestart). Het was de eerste studie waarin twee protease remmers (saquinavir en indinavir) met elkaar vergeleken werden, toegediend in combinatie met dezelfde reverse transcriptase remmers. Het was een gerandomiseerde, “open label” studie (dus iedereen wist welke medicatie er na loting aan de patiënten toegediend werd), uitgevoerd in 8 ziekenhuizen in Nederland. In totaal namen er 70 HIV geïnfecteerde (volwassen) patiënten deel aan de studie, 35 in elke arm. De patiënten waren voor het begin van deze studie nooit behandeld met HIV remmers. De antiretrovirale effectiviteit van beide therapie armen was niet verschillend na 24 weken en na 48 weken therapie. In beide behandelarmen van de studie was een snelle afname van het aantal virus deeltjes in het plasma waarneembaar. Na 24 weken therapie was het percentage patiënten met minder dan 50 kopieën HIV RNA (het genetisch materiaal van HIV) per milliliter plasma 74.3% in de saquinavir groep en 71.4% in de indinavir groep. Dit verschil is niet significant. De toename van het aantal CD4 + T cellen in de eerste 24 weken was hoger in de saquinavir-SGC groep dan in de indinavir groep (162±20 VS. 89±21 cellen per mm3). Echter, na 32 weken therapie was geen verschil in het CD4 getal meer aantoonbaar was tussen beide therapie armen. De soft-gel-capsules van saquinavir zijn ontwikkeld omdat de oorspronkelijke toedieningsvorm van saquinavir, de hard-gel-capsules, een lage biologische beschikbaarheid heeft van slechts 4% (het wordt niet goed opgenomen in het lichaam). In hoofdstuk 3 is onderzocht of gebruik van de saquinavir soft-gel-capsules leidt tot hogere saquinavir spiegels in plasma bij patiënten dan bij gebruik van de hard-gel-capsules. Een hogere biologische beschikbaarheid van de soft-gel-capsules ten opzichte van de hard gel capsules kon niet aangetoond worden. Tevens kon geen relatie aangetoond worden tussen de saquinavir spiegels in het plasma van de patiënten en de antiretrovirale repons gedurende 48 weken therapie. 205 hoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 205?In hoofdstuk 4 en hoofdstuk 5 is de relatie onderzocht tussen de leeftijd van HIV geïnfecteerde patiënten en de regeneratie (de heraanmaak) van nieuwe T cellen gedurende antiretrovirale combinatie therapie. Nieuwe T cellen worden aangemaakt in de thymus (zwezerik). Dit is een orgaan dat vlak bij het hart ligt. Nieuwe T cellen worden ook wel naïeve T cellen genoemd omdat ze nooit in aanraking zijn geweest met lichaamsvreemd materiaal (antigeen). Een infectie met HIV leidt tot een afname van het aantal naïeve T cellen waardoor de afweer tegen nieuwe infecties gecompromitteerd kan worden. Onze hypothese was dat de snelheid waarmee het aantal naïeve T cellen toeneemt tijdens antiretrovirale combinatie therapie afneemt met de leeftijd, omdat de thymus kleiner wordt als iemand ouder wordt. De snelheid van naïeve T-cel aanmaak bleek inderdaad omgekeerd evenredig te zijn met de leeftijd van de patiënten. Dit geldt zowel voor kinderen in de leeftijdscategorie van 0-16 jaar (hoofdstuk 4) als voor volwassenen van 25 tot 56 jaar (hoofdstuk 5). In hoofdstuk 6 is onderzocht of de productie van naïeve T cellen door de thymus is verminderd in HIV geïnfecteerde patiënten. Door sommige onderzoekers is gesteld dat De T-cel productie van de thymus bepaald kan worden door het aantal T cellen te meten die recent de thymus verlaten hebben. Deze nieuwe T cellen kan men herkennen aan de aanwezigheid van een T-cel receptor excisie cirkel (TREC). Deze TRECs zijn cirkelvormige stukjes DNA die ontstaan bij het T-cel rijpingsproces in de thymus, tijdens de vorming van de antigeen receptor van de T cel. Een infectie met HIV leidt tot een afname van het aantal T cellen dat TRECs bevat. Gebruik makend van een wiskundig model hebben wij aangetoond dat de verlaging van het aantal TREC positieve T cellen tijdens HIV infectie beter verklaard kan worden door de toename van deling van de naïeve T cellen dan door een vermindering van de thymus functie. In hoofdstuk 7 en hoofdstuk 8 is de activatie en deling van T cellen onderzocht in onbehandelde HIV geïnfecteerde patiënten en in patiënten tijdens combinatie therapie. Een infectie met HIV leidt tot een toename in de activatie en deling van T cellen. Deze T-cel hyperactivatie kan verklaard worden met twee modellen. Volgens het eerste model is de hyperactivatie het gevolg van een gegeneraliseerde immuunactivatie, veroorzaakt door SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS 206 hoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 206?antigenen van HIV zelf, en van andere pathogenen (bijvoorbeeld van opportunistische pathogenen). Volgens het andere model is de toegenomen activatie en deling van T cellen tijdens HIV infectie het gevolg van een regelmechanisme van het afweersysteem, dat probeert de afname van het aantal CD4 + T cellen door HIV te compenseren (een homeostatische respons). In hoofdstuk 7 en hoofdstuk 8 is geprobeerd uit te maken welk van deze twee modellen het beste de T cel hyperactivatie verklaart. Stimulatie door antigenen lijkt de beste verklaring voor de T-cel hyperactivatie in HIV infecties. Bij een meerderheid van de patiënten leidt krachtige antiretrovirale combinatie therapie tot een zodanige onderdrukking van HIV dat geen HIV RNA kopieën in het plasma meer aantoonbaar is, althans minder dan 50 kopieeen per milliliter. Echter, nadat het virus eenmaal ondetecteerbaar is geworden in het plasma tijdens combinatie therapie, vinden bij een aanzienlijk deel van de patiënten (tot 40%) kortdurende perioden van HIV viremie plaats. Deze perioden van viremie heten hebben wij “blips” genoemd. Het doel van de studie in hoofdstuk 9 was om te bepalen of deze blips geassocieerd zijn met de ontwikkeling van resistentie van HIV tegen combinatie therapie. Bij een meerderheid van de patiënten met een blip was HIV resistentie aantoonbaar op genetisch niveau. Hoofdstuk 10 is de algemene discussie. 207 hoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 207?SAMENVATTING IN HET NEDERLANDS 208 hoofdstuk 11 9/21/00 1:12 PM Pagina 208